گروهی از پژوهشگران دانشگاههای دوک، تگزاس و آرکانزاس روشی کشف کردهاند که میتواند اثربخشی دستهای نوظهور از داروهای سرطانی به نام PROTAC را بهشکل چشمگیری بالا ببرد. این داروها بهدلیل اندازه بزرگ خود با سختی وارد سلول میشوند اما اکنون دانشمندان با استفاده از پروتئینی به نام توانستهاند میزان جذب آنها را تا ۲۲ برابر افزایش دهند.
مقاله در نشریه سل منتشر شد
بر اساس مقالهای که ۱۷ آوریل در نشریه سل منتشر شده، استفاده از مسیر جذب سلولی باعث شده PROTACها تا ۲۲ برابر قدرتمندتر عمل کنند و در آزمایشهای روی موشها رشد تومورها را بهصورت قابلتوجهی مهار کنند، بدون آنکه پایداری یا قابلیت حلشدن داروها کاهش یابد.
شیمی دارویی اندوسیتیک بازتعریف طراحی دارو
این رویکرد جدید که شیمی دارویی اندوسیتیک (CEMC) شناخته میشود، از فرایندی طبیعی به نام اندوسیتوز بهره میبرد؛ یعنی زمانی که سلولها مولکولها را میبلعد. برخلاف روشهای رایج که تمرکزشان بر عبور مولکول از غشای سلولی با انتشار غیرفعال است، این روش از گیرندههای سطح سلول مانند برای ورود فعال داروها استفاده میکند.
پروتئینی است که به وفور در سلولهای روده، پوست، ریه، چشم و حتی برخی سلولهای مغزی یافت میشود و پژوهشگران معتقدند این روش میتواند مسیر طراحی بسیاری از داروهای بزرگ و پیچیده را که پیشتر قابلاستفاده به نظر نمیرسیدند، باز کند.
عبور از قانون ۵ و باز کردن درهای جدید
در دنیای داروسازی قاعدهای به نام قانون ۵ وجود دارد که میگوید داروهایی با وزن مولکولی بالای ۵۰۰ دالتون معمولا نمیتوانند وارد سلول شوند اما PROTAC که وزنش حتی بالای هزار دالتون است، در این پژوهش با بهرهگیری از بهراحتی وارد سلول شد، اثربخشی بیشتری نشان داد و همچنان پایدار ماند.
دکتر هونگ یو لی از دانشگاه تگزاس میگوید این یافته کاملا غیرمنتظره بود. دههها تصور میشد مولکولهایی با این اندازه نمیتوانند از غشای سلول عبور کنند؛ چون ورود اندوسیتیک ترکیبات شیمیایی ناشناخته بود اما ما موفق شدیم با ترکیب شیمی و زیستبولوژی، را کانال ورود شناسایی کرده و داروها را برای تعامل بهتر با این پروتئین بهینهکنیم.
آیندهای روشن برای داروهای سرطانی
برخلاف داروهای سنتی که فقط یک عملکرد خاص پروتئین را متوقف میکنند، PROTAC میتواند کل پروتئین هدف را از بین ببرد. این ویژگی باعث میشود هم اثربخشی دارو بیشتر شود هم احتمال بروز مقاومت دارویی کاهش یابد؛ به همین دلیل این داروها نهفقط برای درمان سرطان، بلکه برای بیماریهایی مانند پارکینسون نیز توسعه مییابند.
در حال حاضر ۸ داروی خوراکی PROTAC در کارآزماییهای بالینی قرار دارند که یکی از آنها در مرحله سوم آزمایش برای درمان اولیه سرطان سینه استفاده شده است. پژوهشگران معتقدند یافتههایشان میتواند بهینهسازی بسیاری دیگر از داروهای بزرگ و پیچیده را نیز ممکن کند و راه را برای کشف و توسعه درمانهای مؤثرتر در آینده باز کند.
این تحقیق با حمایت مؤسسات مختلف از جمله مؤسسه ملی سلامت آمریکا، دانشگاه تگزاس، دانشگاه دوک و مؤسسات تحقیقاتی ایالتی آرکانزاس و تگزاس انجام شده است.